В журнале PLoS Medicine опубликован систематический обзор частоты развития кардиоваскулярных осложнений при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (PLoS Med 2011; 8(9): e1001098 [1]). McGettigan и Henry проанализировали 30 исследований случай-контроль и 21 когортное исследование, что позволило объединить данные наблюдения за более чем 800 тысячами пациентов, принимавших различные НСПВП. Включение в анализ именно этих типов исследований связано с большим числом пациентов и, соответственно, более достоверными сведениями о частоте побочных явлений. Рандомизированные контролируемые исследования, хотя и являются золотым стандартом оценки эффективности действия лекарств, в большинстве случаев имеют недостаточную мощность для оценки реальной частоты побочных эффектов. Таким образом, полученная из РКИ информация и результаты когортных исследований дополняют друг друга в полноте понимания преимуществ и рисков, связанных с применением того или иного препарата. Вошедшие в анализ McGettigan и Henry исследования были довольно гетерогенными как в отношении характеристик пациентов, так и в отношении определения конкретного перечня сердечно-сосудистых осложнений (почти все исследования фиксировали развитие инфарктов миокарда, часть – также инсультов, внезапной смерти, сметри от застойной сердечной недостаточности) – более подробную информацию можно найти в приложениях к статье, которые находятся в открытом доступе для всех желающих.
Таблица. Результаты анализа частоты развития кардиоваскулярных осложнений при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (используйте “бегунок” внизу таблицы для просмотра всех столбцов):
| препарат | Исследования случай-контроль | Когортные исследования | Общее кол-во исследований | ОР | 95% ДИ | Гетерогенность между исследованиями | ||||
| Кол-во исследований | Число пациентов пролеченных препаратом/ число пациентов в группе контроля | Кол-во исследований | Число человеко-лет приема препарата | Кохран Q | р | I2 | ||||
| Напроксен | 24 | 3103/24468 | 17 | 159824 | 41 | 1,09 | (1,02-1,16) | 143,1 | <0,0001 | 70,70% |
| Ибупрофен | 21 | 5716/37207 | 17 | 255621 | 38 | 1,18 | (1,11-1,25) | 226,7 | <0,0001 | 81,90% |
| Целекоксиб | 20 | 1496/12755 | 15 | 179479 | 35 | 1,17 | (1,08-1,27) | 236,9 | <0,0001 | 84,40% |
| Рофекоксиб (отозван с рынка) | 19 | 1662/10827 | 15 | 126219 | 34 | 1,45 | (1,33-1,59) | 227,8 | <0,0001 | 84,20% |
| Диклофенак | 16 | 3181/13523 | 13 | 50736 | 29 | 1,40 | (1,27-1,55) | 224,4 | <0,0001 | 86,60% |
| Индометацин | 11 | 788/4406 | 3 | 9350 | 14 | 1,30 | (1,19-1,41) | 20,8 | 0,1 | 32,60% |
| Пироксикам | 7 | 288/1216 | 1 | 0a | 8 | 1,08 | (0,91-1,30) | 8,6 | 0,3 | 18,90% |
| Мелоксикам | 6 | 240/714 | 1 | 0a | 7 | 1,20 | (1,07-1,33) | 2,8 | 0,7 | 0% |
| Этодолак | 4 | 464/4115 | 1 | 8994 | 5 | 1,55 | (1,28-1,87) | 18,9 | 0,01 | 57,70% |
| Эторикоксиб | 4 | 60/116 | 0 | 0 | 4 | 2,05 | (1,45-2,88) | 0,7 | 0,9 | 0% |
| Вальдекоксиб (отозван с рынка) | 1 | 2/2 | 4 | 5629 | 5 | 1,05 | (0,81-1,36) | 13,4 | 0,004 | 77,60% |
ОР – относительный риск, 95% ДИ – 95% доверительный интервал
Как видно из таблицы, есть НСПВП, оценка кардиоваскулярной безопасности которых была основана на исследованиях с большим числом пациентов (с 50000 и более пациенто-годами наблюдения [2], суммирующим данные по 10 и более исследованиям). Для этих препаратов (Напроксен, Ибупрофен, Целекоксиб, Рофекоксиб, Диклофенак) выводы о частоте развития кардиоваскулярных осложнений более обоснованы чем для препаратов, действие которых оценивалось в относительно небольших группах пациентах или малом числе исследований (Пироксикам, Мелоксикам, Этодолак, Эторикоксиб, Вальдекоксиб). Необходимо отметить, что в анализ вошли наряду с широко применяемыми в настоящее время НСПВП и два лекарства, отозванных с рынка именно вследствие увеличения при их приеме частоты кардио-васкулярных осложнений (Рофекоксиб и Вальдекоксиб).
Рис. Относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений при применении различных нестероидных противовоспалительных препаратов
[3]
В результате сравнения эффекта низких и высоких доз отдельных препаратов, McGettigan и Henry пришли к выводу, что риск кардиоваскулярных осложнений увеличивается даже при приеме низких доз Рофекоксиба, Целекоксиба и Диклофенака, возрастая еще выше при увеличении дозы этих препаратов (таблица с этими данными приведена в тексте статьи). Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме Ибупрофена отмечался только при высоких дозах, но не при низких суточных дозах (критерии “низкой” дозы для него отличались в разных исследованиях – в восьми исследованиях низкой считалась доза менее 1200 мг/сут, в одном – менее 1600 мг/сут, и в двух – менее 1800 мг/сут). Прием Напроксена не был связан с увеличением риска КВ-осложнений ни в одной из дозировок.
Среди менее исследованных НСПВП прием Эторикоксиба, Этодолака и Индометацина были связаны с высоким риском развития кардиоваскулярных осложнений, тогда как Пироксикам и Мелоксикам имели низкий риск КВ-осложнений. Следует отметить при этом, что в последние годы назначение Перокискама уменьшается из-за данных об очень высоком риске развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (BMJ. 1996 ;312(7046):1563-6 [4]).
При сравнении перечисленных лекарств между собой, авторы выяснили что Напроксен имеет значимо более низкий риск КВ-осложнений по сравнению с Ибупрофеном. При сравнительном анализе менее исследованных препаратов было установлено, что по сравнению с приемом Ибупрофена и Напроксена прием Эторикоксиба связан с большим относительным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (и этот риск сравним с отозванным с рынка рофекоксибом), а различия в риске при приеме Этодолака были незначимыми (хотя по эффекту также сопоставимыми с рофекоксибом).
В результате анализа McGettigan и Henry можно заключить, что из хорошо исследованных НСПВП минимальный риск развития сердечно-сосудистых осложнений отмечается при приеме Напроксена, а также Ибупрофена в низкой дозе. В тоже время, прием широко используемого Диклофенака приводит к существенному повышению риска развития кардиоваскулярных осложнений.