мои лекции
книги
В NEJM опубликована статья Solomon и соавт. с данными вторичного анализа исследования TREAT (в которое вошли 4038 пациентов с диабетической нефропатией, не требующие диализа). Отвлекаясь от содержания самой статьи, следует отметить что все публикации NEJM для жителей России доступны в полнотекстовом бесплатном режиме.
Авторы выделили группу больных с недостаточным ответом на терапию дарбэпоэтином (которая определялась как увеличение уровня гемоглобина менее 2% в течение первого месяца лечения дарбэпоэтином) и сравнили их начальные показатели и частоту исходов с другими группами пациентов с большим ростом уровня гемоглобина. Выяснилось, что у пациентов с недостаточным ответом на терапию в течении пятилетнего наблюдения чаще развивались кардио-васкулярные осложнения и была выше летальность. Эти же пациенты в целом имели более низкий гемоглобин, и им требовались более высокие дозы дарбэпоэтина для его достижения как в ранний период, так и после 12 недели терапии. Тогда как в группе с хорошим ответом на дарбопоэтин гемоглобин был в целом выше, а дозы дарбэпоэтина ниже. На этом основании авторы задаются вопросом в какой мере собственно уровень гемоглобина может быть ответственен за увеличение частоты осложнений при попытке его нормализации у больных с хронической болезнь почек (ХБП). Ответ на этот вопрос могут дать только дальнейшие исследования, и в настоящее время по-прежнему актуальной остается рекомендация по оптимальному уровню гемоглобина у больных с ХБП 110-120 г/л.
Есть несколько вопросов, которые в статье Solomon с соавторами не были освещены или в достаточной мере обсуждены. Приведенные ниже соображения ни в коем случае не умаляют важности статьи, а скорее являются примером критической оценки публикации в медицинской литературе.
В самом исследовании TREAT не было выявлено статистически достоверной разницы в суммарной частоте кардио-васкулярных осложнений и смертей, а также частоты развития ТХПН и смерти между группами больных, получающих дарбэпоэтин и плацебо. Однако имелось статистически значимое увеличение частоты инсультов в группе получавших дарбэпоэтин. В статье Solomon с соавт. показано, что частота инсультов была одинаковой вне зависимости от ответа на дарбэпоэтин. Таким образом, единственное осложнение, по которому в исследовании TREAT имелись различия у получавших дарбэпоэтин или плацебо, не зависело от динамики уровня гемоглобина, и поэтому было связано непосредственно с назначением эритропоэтина для поддержания гемоглобина на уровне 130 г/л.
Кроме того, Solomon с соавт. не приводят сведения о различиях отдельных компонентов конечной точки кардиоваскулярных осложнений, в которую входили смерть от любой причины, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульт и госпитализация по поводу ишемической болезни сердца. Поэтому остается неясным, каким именно из перечисленных компонентов были обусловлены эти различия (за исключением приведенной в статье частоты инсультов, которая не различалась, и частоты смертей, которая была достоверно выше в группе с недостаточным ответом на дарбэпоэтин). Объединение в конечную точку таких клинически важных и имеющих четкие критерии исходов как смерть и инфаркт миокарда с исходами довольно субъективными, такими как госпитализация по поводу ИБС (которая зависит не только от выраженности симптомов, но и от настроя больного и порога настороженности конкретного врача) всегда вносит определенную неясность в результаты анализа.
Среди различий к началу исследования обращает на себя внимание большая доля женщин (и, возможно, во многом за счет этого меньшая доля курящих), несколько более высокий индекс массы тела, исходно более высокая частота кардио-васкулярных заболеваний, более низкий ферритин и более низкое насыщение трансферрина, несколько более высокое содержание уровня С-реактивного белка и практически двукратная разница в частоте приема блокаторов альдостероновых рецепторов в группе с недостаточным ответом на дарбэпоэтин (указанные различия статистически значимы). Создается впечатление, что среди больных с недостаточным ответом на дарбэпоэтин было существенно больше больных с сердечной недостаточностью. К сожалению, отдельный анализ в частоте осложнений у больных с и без сердечной недостаточности, или по другим группам (в частности, по полу) в статье не приводится. Хотя, безусловно, выявление отдельных, более четко дифференцированных групп больных, за счет которых отмечалось повышение частоты кардио-васкулярных осложнений и смертей среди пациентов с недостаточным ответом на дарбэпоэтин, было бы крайне важно как для клинической практики, так и для планирования дальнейших исследований.
Было бы крайне информативно, если в обсуждаемой статье также были приведены данные о частоте развития ТХПН у больных с разными типами ответа на лечение дарбэпоэтином. Ведь эта конечная точка была одной из основных в исследовании TREAT, и во вторичном анализе всегда интересно посмотреть на различия по всем точкам первичного исследования.
Возможно, все эти детали не обсуждались из-за крайне строгих требований к количеству печатных знаков в ведущих рецензируемых журналах (это известно на собственном опыте). Остается лишь надеется что эти вопросы будут освещены в дальнейших публикациях.
Но есть еще одна деталь, которую трудно объяснить нехваткой места, и которая меня крайне удивила на общем уровне высочайшего качества публикаций и подготовки графиков в NEJM. Это касается отсутствия на гистограммах отметок стандартного отклонения, которое бы позволило судить о разбросе значений гемоглобина или назначенной дозы дарбэпоэтина во всей группе в целом, а не только средних значений этих показателей. Кроме того, ни в тексте, ни на графиках нет сведений о статистической достоверности различий в уровне гемоглобина и доз дарбэпоэтина у больных в разных квартилях ответа на терапию. В частности, по графику 1В у меня есть довольно большие сомнения в статистической значимости различий уровня гемоглобина в отдельных квартилях ответа на дарбэпоэтин (обратите внимание что шкала начинается не с нуля, и поэтому за счет масштаба визуально различия более яркие).
Рис. 1. Столбчатая диаграмма с данными об уровне гемоглобина и дозах дарбэпоэтина после 12 недель лечения в группах с разным ответом на терапию
На рисунке ниже приведены примеры того насколько могут различаться исходные данные и, соответственно, выводы о разбросе гемоглобина в какой-либо группе больных при одном и том же среднем значении гемоглобина. В условных группах 1 и 2 при одинаковом среднем гемоглобине 100 г/л стандартное отклонение различается в 2,5 раза, и соответственно, в группе 1 у 95% больных гемоглобин составлял от 50 до 150 г/л, а в группе 2 – от 80 до 120 г/л. Без отметки на графиках стандартного отклонения (либо приведения его в тексте статьи), а только на основании среднего значения, эти существенные различия никак не проявляются. Для примера я привел на графике также группу 3 с более низким средним гемоглобином 90 г/л. При ее сравнении с группой 2 четко видно, что стандартные отклонения пересекаются лишь частично, тогда как при сравнении с группой 1 стандартные отклонения групп 1 и 3 пересекаются полностью, что указывает на меньшую статистическую значимость различий между ними.
Рис. 2. Демонстрация важности вынесения стандартной ошибки на столбчатые диаграммы
Sep 18th, 2010
