В NEJM опубликована статья Solomon и соавт. с данными вторичного анализа исследования TREAT (в которое вошли 4038 пациентов с диабетической нефропатией, не требующие диализа). Отвлекаясь от содержания самой статьи, следует отметить что все публикации NEJM для жителей России доступны в полнотекстовом бесплатном режиме.

Авторы выделили группу больных с недостаточным ответом на терапию дарбэпоэтином (которая определялась как увеличение уровня гемоглобина менее 2% в течение первого месяца лечения дарбэпоэтином) и сравнили их начальные показатели и частоту исходов с другими группами пациентов с большим ростом уровня гемоглобина. Выяснилось, что у пациентов с недостаточным ответом на терапию в течении пятилетнего наблюдения чаще развивались кардио-васкулярные осложнения и была выше летальность. Эти же пациенты в целом имели более низкий гемоглобин, и им требовались более высокие дозы дарбэпоэтина для его достижения как в ранний период, так и после 12 недели терапии. Тогда как в группе с хорошим ответом на дарбопоэтин гемоглобин был в целом выше, а дозы дарбэпоэтина ниже. На этом основании авторы задаются вопросом в какой мере собственно уровень гемоглобина может быть ответственен за увеличение частоты осложнений при попытке его нормализации у больных с хронической болезнь почек (ХБП). Ответ на этот вопрос могут дать только дальнейшие исследования, и в настоящее время по-прежнему актуальной остается рекомендация по оптимальному уровню гемоглобина у больных с ХБП 110-120 г/л.

Есть несколько вопросов, которые в статье Solomon с соавторами не были освещены или в достаточной мере обсуждены. Приведенные ниже соображения ни в коем случае не умаляют важности статьи, а скорее являются примером критической оценки публикации в медицинской литературе.

В самом исследовании TREAT не было выявлено статистически достоверной разницы в суммарной частоте кардио-васкулярных осложнений и смертей, а также частоты развития ТХПН и смерти между группами больных, получающих дарбэпоэтин и плацебо. Однако имелось статистически значимое увеличение частоты инсультов в группе получавших дарбэпоэтин. В статье Solomon с соавт. показано, что частота инсультов была одинаковой вне зависимости от ответа на дарбэпоэтин. Таким образом, единственное осложнение, по которому в исследовании TREAT имелись различия у получавших дарбэпоэтин или плацебо, не зависело от динамики уровня гемоглобина, и поэтому было связано непосредственно с назначением эритропоэтина для поддержания гемоглобина на уровне 130 г/л.

Кроме того, Solomon с соавт. не приводят сведения о различиях отдельных компонентов конечной точки кардиоваскулярных осложнений, в которую входили смерть от любой причины, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульт и госпитализация по поводу ишемической болезни сердца. Поэтому остается неясным, каким именно из перечисленных компонентов были обусловлены эти различия (за исключением приведенной в статье частоты инсультов, которая не различалась, и частоты смертей, которая была достоверно выше в группе с недостаточным ответом на дарбэпоэтин). Объединение в конечную точку таких клинически важных и имеющих четкие критерии исходов как смерть и инфаркт миокарда с исходами довольно субъективными, такими как госпитализация по поводу ИБС (которая зависит не только от выраженности симптомов, но и от настроя больного и порога настороженности конкретного врача) всегда вносит определенную неясность в результаты анализа.

Среди различий к началу исследования обращает на себя внимание большая доля женщин (и, возможно, во многом за счет этого меньшая доля курящих), несколько более высокий индекс массы тела, исходно более высокая частота кардио-васкулярных заболеваний, более низкий ферритин и более низкое насыщение трансферрина, несколько более высокое содержание уровня С-реактивного белка и практически двукратная разница в частоте приема блокаторов альдостероновых рецепторов в группе с недостаточным ответом на дарбэпоэтин (указанные различия статистически значимы). Создается впечатление, что среди больных с недостаточным ответом на дарбэпоэтин было существенно больше больных с сердечной недостаточностью. К сожалению, отдельный анализ в частоте осложнений у больных с и без сердечной недостаточности, или по другим группам (в частности, по полу) в статье не приводится. Хотя, безусловно, выявление отдельных, более четко дифференцированных групп больных, за счет которых отмечалось повышение частоты кардио-васкулярных осложнений и смертей среди пациентов с недостаточным ответом на дарбэпоэтин, было бы крайне важно как для клинической практики, так и для планирования дальнейших исследований.

Было бы крайне информативно, если в обсуждаемой статье также были приведены данные о частоте развития ТХПН у больных с разными типами ответа на лечение дарбэпоэтином. Ведь эта конечная точка была одной из основных в исследовании TREAT, и во вторичном анализе всегда интересно посмотреть на различия по всем точкам первичного исследования.

Возможно, все эти детали не обсуждались из-за крайне строгих требований к количеству печатных знаков в ведущих рецензируемых журналах (это известно на собственном опыте). Остается лишь надеется что эти вопросы будут освещены в дальнейших публикациях.

Но есть еще одна деталь, которую трудно объяснить нехваткой места, и которая меня крайне удивила на общем уровне высочайшего качества публикаций и подготовки графиков в NEJM. Это касается отсутствия на гистограммах отметок стандартного отклонения, которое бы позволило судить о разбросе значений гемоглобина или назначенной дозы дарбэпоэтина во всей группе в целом, а не только средних значений этих показателей. Кроме того, ни в тексте, ни на графиках нет сведений о статистической достоверности различий в уровне гемоглобина и доз дарбэпоэтина у больных в разных квартилях ответа на терапию. В частности, по графику 1В у меня есть довольно большие сомнения в статистической значимости различий уровня гемоглобина в отдельных квартилях ответа на дарбэпоэтин (обратите внимание что шкала начинается не с нуля, и поэтому за счет масштаба визуально различия более яркие).

Рис. 1. Столбчатая диаграмма с данными об уровне гемоглобина и дозах дарбэпоэтина после 12 недель лечения в группах с разным ответом на терапию

Столбчатая диаграмма с данными об уровне гемоглобина и дозах дарбэпоэтина

На рисунке ниже приведены примеры того насколько могут различаться исходные данные и, соответственно, выводы о разбросе гемоглобина в какой-либо группе больных при одном и том же среднем значении гемоглобина. В условных группах 1 и 2 при одинаковом среднем гемоглобине 100 г/л стандартное отклонение различается в 2,5 раза, и соответственно, в группе 1 у 95% больных гемоглобин составлял от 50 до 150 г/л, а в группе 2 – от 80 до 120 г/л. Без отметки на графиках стандартного отклонения (либо приведения его в тексте статьи), а только на основании среднего значения, эти существенные различия никак не проявляются. Для примера я привел на графике также группу 3 с более низким средним гемоглобином 90 г/л. При ее сравнении с группой 2 четко видно, что стандартные отклонения пересекаются лишь частично, тогда как при сравнении с группой 1 стандартные отклонения групп 1 и 3 пересекаются полностью, что указывает на меньшую статистическую значимость различий между ними.

Рис. 2. Демонстрация важности вынесения стандартной ошибки на столбчатые диаграммы

Демонстрация важности вынесения стандартной ошибки на столбчатые диаграммы

Поместить ссылку в LiveJournal ВКонтакте Facebook Мой Мир Twitter LinkedIn Однокласники Google Reader Я.ру Google Bookmarks Яндекс.Закладки или другие
социальные сети
Рекомендую также:
  1. Новые данные исследования SHARP
  2. Описательная статистика и графическое представление данных в медицинской литературе *
  3. Результаты ежедневного гемодиализа – роль суммарной длительности процедуры и ультрафильтрации
  4. Новые клинические рекомендации по диагностике, классификации и лечению хронической болезни почек KDIGO 2013 года
  5. Лечение анемии: акцент на дозировку препаратов железа или эритропоэтина?

Комментировать

 

службы мониторинга серверов