Влияние эмбрионального развития сердца на формирование патологии и ее лечение « Omnibus rebus

В NEJM от 21 октября опубликована обзорная статья J.A. Epstein о роли эмбрионального развития сердца в формировании ряда заболеваний в течение последующей жизни. Статья представляет собой прекрасный пример так называемой “translational science” (в вольном переводе на русский – “междисциплинарное практическое приложение научных исследований”). Смысл таких статей – показать читателю-врачу как на основании данных фундаментальных исследований (будь то биология, эмбриология, цитология или энзимология) можно лучше понять патогенез того или иного заболевания или выбрать лечение в клинической практике. После таких статей становится понятным зачем на первых курсах мединститута надо изучать биологию. Становится понятным также – чтобы студенту было интересно учить биологию, ее надо изучать не только по учебникам восьмидесятых-девяностых годов, пусть даже переработанных и дополненных изданий. Биологию в медвузах надо изучать также по материалам свежих статей по “translational science”, публикуемых в ведущих научных журналах. Причем этот компонент медицинского образования на начальных курсах должен быть обязательным. Учитель должен демонстрировать студентам не уровень знаний в собственную студенческую бытность, а приближать учеников к своему нынешнему уровню, современному уровню науки.

После этого вступления хочется привести избранные места из статьи Epstein, описывающей сложнейшие вещи простым языком. Другие детали можно прочесть на сайте NEJM, предоставляющей для жителей России бесплатный полнотекстовый доступ ко всем своим материалам.

Формирование сердца в эмбриогенезе – сложный многостадийный процесс, в ходе которого отдельные структуры и камеры будущего сердца формируются со значительным временным промежутком. Клетки-предшественники кардиомиоцитов на ранних стадиях эмбриогенеза формируют серповидное скопление (первичное кардиогенное поле), из которого впоследствии развиваются структуры левого желудочка. На следующем этапе в область этого скопления (из вторичного кардиогенного поля, находящегося более латерально) мигрируют клетки, из которых впоследствии развиваются миоциты правого желудочка, и дополнительные к уже имеющимся клетки для формирования левого желудочка, предсердий, легочных вен и аорты. Именно эта последовательность миграции клеток обуславливает ряд врожденных дефектов, которые затрагивают только правые или только левые отделы сердца. При нарушении миграции клеток из вторичного кардиогенного поля у мышей формируются пороки правых отделов сердца, выносящих и приносящих сосудов (гипоплазия правого желудочка, стеноз легочных вен, удвоение легочных вен, тетрада Фалло). Миграция клеток из вторичного поля регулируется фактором ISL1, и мутации кодирующего этот фактор гена у человека связана с развитием правожелудочковых врожденных аномалий. В перспективе понимание этих механизмов, и выявление конкретных мутаций, приводящих к развитию пороков сердца, открывает возможность диагностики порока сердца у плода еще до формирования кардиальных структур.

Понимание механизмов формирования проводящей системы сердца в эмбриогенезе также может иметь практическое применение. Хотя клетки проводящей системы происходят из одного типа миокардиальных клеток-предшественниц, клетки синусового узла и атрио-вентрикулярного соединения развиваются по-разному и экспрессируют разные гены. Судя по предварительным данным, клетки синусового узла развиваются из миокардиальных клеток-предшественниц в области входящего тракта – то есть миокарда, окружающего легочные вены. Часто у взрослых аритмогенный очаг при фибрилляции предсердий располагается именно в этой области, а электрическая изоляция легочных вен может быть использована как метод лечения фибрилляции предсердий.

Клетки атрио-вентрикулярного соединения экспрессируют ряд специфических генов, в частности Gata4, мутации которого приводят у мышей к укорочению интервала PR. “Выключение” другого гена, NKX2-5, у взрослых мышей приводит к прогрессирующей дегенерации АВ-соединения и развитию АВ-блокады. Возможно, что этот же ген отвечает и за развитие АВ-блокады у людей. Если это подтвердится дальнейшими исследованиями, то в клинике появляется возможность предсказывать развитие АВ-блокады у конкретного человека. Более того, это позволяет провести поиск активаторов фактора NKX2-5 и изучение эффективности профилактического лечения АВ-блокады.

В статье Epstein также описано созревание кардиальных структур после рождения человека, и роль экспрессии фетальных генов при сердечной недостаточности. Выяснение точных молекулярных механизмов и пусковых факторов активации фетальных генов может привести к появлению новых возможностей лечения этого распространенного заболевания. В эксперименте показано что ингибитор одного из ферментов, регулирующих экспрессию фетальных генов, позволяет предотвратить гипертрофию миокарда и сердечную недостаточность, развившуюся у взрослых животных. В настоящее время уже идет 3 фаза клинических исследований, в котором оценивается эффективность этого ингибитора у людей. Другой областью исследований в лечении сердечной недостаточности является применение микро-РНК, которые изменяют экспрессию отдельных генов за счет прикрепления к специфическим регионам мРНК, что приводит к блокировке синтеза определенных белков. В экспериментах на мышах применение микро-РНК приводит к снижению синтеза фактора miR-208, необходимого для запуска экспрессии фетальных генов бета-миозина, которые у взрослых активируются при перегрузке объемом или хронической адренергической стимуляции. Вместо бета-миозина у мышей при тех же самых неблагоприятных воздействиях на фоне введения микро-РНК синтезируется альфа-миозин, характерный для зрелых миоцитов взрослых животных. Успешное применение подобных препаратов в клинической практике может дать колоссальные результаты в лечении сердечной недостаточности. Кроме того, понимание процесса созревания миоцита и знание регуляторов экспрессии отдельных фетальных генов может привести к созданию препаратов, “возвращающих” миоциты в состояние клеток-предшественников, которые способны обеспечивать регенерацию поврежденного миокарда. Это может открыть новые пути лечения как инфаркта миокарда, так и диффузного миокардиального фиброза.

Возвращаясь к необходимости преподавания “translational science” в медицинских ВУЗах важно сказать следующее: хотя многое из описанного как в этой, так и в любой другой статье по “translational science”, может дойти до практического применения через 10 и более лет, или не войти в клиническую практику вообще, подобные знания дают студенту понимание перспективы развития медицины и того, зачем нужны фундаментальные науки. Возможно, что через 5 лет, когда нынешние студенты первых-вторых курсов станут врачами, знание подобных фундаментальных исследований, полученных на занятиях по биологии, позволит правильно оценить необходимость назначения, а также соотношение преимуществ и рисков применения инновационных препаратов, приходящих в клиническую практику.

P.S. При поиске перевода некоторых терминов нашел интересную статью группы российских ученых из Института экспериментальной кардиологии на тему эмбриогенеза сердца и возможностей клинического применения кардиальных стволовых клеток.

Рекомендовать в